【人物与科研】南方科技大学徐晶课题组：虎皮楠生物碱 (−)-Himalensine A的14步合成

传递最新鲜的科研资讯点击上方蓝字 CBG资讯 加关注

导语

虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂多变的环系骨架结构和多样的生物活性，长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon和邱发洋等教授课题组先后完成了十余个虎皮楠生物碱的精彩全合成工作。近日，南方科技大学徐晶教授课题组提出了一个基于6/7/5三环骨架的虎皮楠生物碱发散性合成思路，并成功地以14步线性路线完成了虎皮楠生物碱 (−)-Himalensine A 的高效不对称合成。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.201902908）。

徐晶教授课题组简介

课题组研究主要方向包括重要生理活性的复杂天然产物全合成、天然产物与小分子的药物化学与化学生物学研究等。目前课题组已完成Phaseic acid、Strychnofoline、Astellatol、Atropurpuran、Himalensine A等多个有着重要生理活性和药用前景的复杂二萜、二倍半萜、吲哚生物碱和虎皮楠生物碱分子的全合成工作，并在Nature Rev. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep.等国际一流化学期刊发表多篇论文。课题组目前有博士后3人，博士2名，硕士4名，研究助理4人。

徐晶教授简介

徐晶，南方科技大学化学系研究员、副教授，独立课题组长。深圳格拉布斯研究院双聘教授。2000年本科毕业于南昌大学。2004年硕士毕业于同济大学，师从张荣华教授。随后加入药明康德公司担任有机合成研究员。2005年-2009年在德国莱比锡大学攻读博士学位，师从Athanassios Giannis教授，从事药物化学与天然产物全合成研究。2009年-2013年在美国加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）Emmanuel A. Theodorakis 教授课题组从事天然产物全合成博士后研究。后与Carlos A. Guerrero教授（UCSD）开展短暂合作研究后，于2014年4月加入南方科技大学化学系开展独立研究；同年入选深圳市海外高层次人才“孔雀计划”。2016年作为核心成员入选深圳市“孔雀团队”。

前沿科研成果

虎皮楠生物碱 (−)-Himalensine A的14步合成

虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂多变的环系骨架结构。自Yagi等人首次分离得到daphnimacrine以来，目前已知的虎皮楠生物碱已经超过330种。中医学说认为，虎皮楠科植物如交让木、牛耳枫、虎皮楠等具有清热解毒、活血化瘀、怯风止痛、治疗疮疖肿毒等功效。现代科学研究也发现部分虎皮楠生物碱也有着抗癌、抗HIV、神经营养等重要活性。虎皮楠生物碱复杂、多样性的化学骨架结构和良好的生物活性长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon和邱发洋等教授课题组先后完成了十余个虎皮楠生物碱的精彩全合成工作（Chem. Rev. 2017, 117, 4104; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 952; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4227; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 947; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201902268）。经过对许多虎皮楠生物碱分子骨架的详细分析之后，南方科技大学徐晶课题组提出了一个基于6/7/5三环骨架的虎皮楠生物碱的发散性合成思路，并指出通过这个核心骨架可以方便地转化成多类虎皮楠生物碱（图一）。作为这项研究的起点，徐晶课题组成功地以14步的路线完成了虎皮楠生物碱 (−)-Himalensine A的高效不对称全合成工作。

图一. 虎皮楠生物碱发散性合成思路
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Himalensine A是由岳建民院士课题组在2016年分离得到的一个独特的calyciphylline A型虎皮楠生物碱（Org. Lett. 2016, 18, 12）。Himalensine A拥有一个高度拥挤的五环骨架，包括一个较为独特的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构、六个手性中心和一个全碳季碳中心，合成挑战相当巨大。在2017年，Dixon教授以分子内Diels-Alder反应作为关键反应，以22步的总长度首次合成了该分子（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 17755）。徐晶课题组的研究起始于已知的手性分子1。值得说明的是，在研究过程中作者对文献报道的已知化合物1的绝对构型进行了更正。首先二酮化合物1被转化为烯醇甲醚，随后通过范勒森反应增碳引入氰基，Oxone氧化和Saegusa氧化将化合物3转化成二烯酮5。该敏感的二烯酮结构给接下来的氰基水解反应带来了较大的困难。在筛选过一系列条件后，作者利用铜催化条件将氰基高效地水解成酰胺，随后向体系中加入DBU促进分子内的Michael加成得到三环中间体6。作者在接下来的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构构筑时再次遇到了巨大困难，在尝试了碳正离子环化、自由基环化、烯炔环异构化和Conia-ene环化等多种不成功的反应后，化合物6首先通过一个一锅的腙化/还原/重排得到双键迁移的产物7，其随后通过烷基化克级制备了Heck反应前体8（图二）。

图二. 中间体8的合成
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在一系列条件进行优化后，一个微波促进的钯催化分子内Heck偶联成功构筑了关键的2-氮杂双环[3.3.1]壬烷结构。随后，作者利用李昂研究员发展的铑催化加氢条件（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14893; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 952; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4227）将环外双键高非对映选择性地还原，TES在此条件下同时脱除，随后向体系中加入AZADOL和醋酸碘苯一锅将烯醇氧化为烯酮。在Smith教授工作（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 870）启发下，作者利用Nazarov环化三步构筑了全碳五元环。在引入1号位的氧化态时，虽然硼氢化氧化等条件宣告失败，但作者通过在三取代双键上构筑环氧和一个三氟化硼乙醚介导的Meinwald重排反应成功引入1号位的羰基。最后，一个高选择性的酰胺还原条件将中间体22成功转化为目标天然产物(−)-Himalensine A（图三）。

图三. (−)-Himalensine A 的高效合成
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该合成通过快速的骨架构建、一锅法合成、化学选择性地转化和尽量避免使用保护基的策略（Nature Rev. Chem. 2019, 3, 85），很好地保证了合成路线的效率。该研究的实验部分由徐晶课题组的陈雨叶、胡晶平、郭联东、衷维荷和宁澄清等人通力协作完成。该研究工作得到了国家自然科学面上基金、深圳市发改委、深圳市科创委以及深圳格拉布斯研究院的科研资金支持。

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo   APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]